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        生物資訊

        張素春教授Cell Stem Cell:當細胞療法遇上CRISPR

        作者:admin 來源:cell 發布時間: 2016-05-08 16:56  瀏覽次數:
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        本文轉載于cell公眾號

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        來自威斯康星大學麥迪遜分校的神經科學家們將一種遺傳開關插入到了神經細胞中,使得患者可以通過服用不影響任何其他細胞的設計藥物來改變它們的活性。正在研究的細胞是可以生成神經遞質多巴胺的神經元,其發生缺陷是廣泛運動障礙帕金森病的罪魁禍首。

         

        多巴胺是對協調運動至關重要的一種大腦化學物質。帕金森病標準療法:多巴胺替代治療往往會隨著時間的推移喪失效應,隨著干細胞技術的出現,一些生物醫學研究人員已在探索在實驗室中生成可用于移植的多巴胺生成細胞這一想法。盡管一些醫生已對多巴胺細胞移植進行了測試,由于移植細胞生成多巴胺時不是過多就是太少這種療法經常失敗。

         

        在發表于4月28日《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)雜志上的一項研究中,威斯康星大學麥迪遜分校Waisman中心的張素春(Su-Chun Zhang)教授構建出了兩種相關的細胞類型。當他們檢測設計藥物時,一種類型的細胞提高了多巴胺生成;另一種則終止了多巴胺生成。

         

        張素春和共同第一作者Yuejun Chen及Man Xiong用人類胚胎干細胞培育出了這些特化神經細胞。目的在于顯示小鼠帕金森癥狀何時減輕的行為測試,證實了“上調”和“下調”開關如預期那樣起作用。這些結果表明,有一天或許有可能重新采用多巴胺神經元來幫助帕金森病患者。

         

        但張素春說,移植細胞響應調控藥物的能力可能具有更廣泛的應用。“小鼠帕金森病模型已很好地建立起來——你可以測量它們的行為結果。如果小鼠得到恢復,一定是由于移植細胞分泌多巴胺所致。”

         

        張素春說,細胞往往發揮非常特異的作用,能夠用一些良性藥物來控制它們可以找到其他的用途。例如,“在糖尿病中,或許可以移植分泌胰島素的β細胞,采用一種設計藥物患者可以控制胰島素分泌。”

         

        當前的進展是采用一種新型的、高度精確的“基因編輯”技術 CRISPR建立起來的。這一技術替代了用像文字處理程序中“查找與替換”命令相似的東西移除基因的這種漫無目標的方法,CRISPR只在期望的位置完成插入。

         

        細胞療法是胚胎干細胞和成體組織衍生干細胞最被吹捧的潛在利益之一,然而隨著這一技術不斷地完善及更加安全化卻少有應用進入臨床。對照是問題的一部分,張素春說:“如果我們打算使用細胞療法,我們必須知道移植細胞將會做什么。如果它的活性不正常,我們或許會想激活它,或者我們有可能會需要減緩或終止它。”

         

        張素春說,這一小鼠研究顯示出兩種能力,他預計這些細胞還將會被改造為包含一些在兩個方向起作用的開關。

         

        在開始首個臨床試驗之前還要完成一些重要的步驟。它們包括:

         

        1、證實遺傳工程干細胞,以及用于實現控制目的的藥物的安全性。

        2、選擇具有最大潛力自然地神經控制多巴胺分泌的移植物。

        3、確保神經元到達需要多巴胺來控制運動的大腦位點。

         

        通過非人類靈長類動物研究,“我們需要證實這不僅是一種小鼠現象。它真的能夠發揮作用來緩解帕金森病癥狀。”

         

        張素春補充說,這樣的研究已經在進行之中。

         

        盡管存在這些障礙,張素春認為這是他大量科學創舉中最令人興奮的研究發現。“在工程細胞移植到小鼠大腦中后,我們可以采用只對表達設計受體的細胞起作用的設計藥物,開啟或關閉,上調或下調它們。這種藥物不會影響任何的宿主細胞因為它們沒有這種專門的受體。這是一個非常干凈的系統。”

         

        這項研究第一次表明采用人類干細胞移植,由于這種新的基因編輯技術,你可以遠程調控移植細胞的功能,且功能是可逆的。如果你拿走藥物,它就會恢復原狀。

         

        張素春說,許多其他的狀況都可以受益于這種方法。“這是采用帕金森病作為模型的第一個原理證明,但它或許還適應于許多其他的疾病,且不僅僅是神經系統疾病。”

         

        張素春教授是著名的WiCell研究所創始人之一。他的實驗室主要研究胚胎干細胞(尤其是人胚胎干細胞)的神經分化,是該領域做的最好的實驗室。他的貢獻包括曾在國際上首次將人胚胎干細胞分化成神經前體細胞,將胚胎干細胞分化成各種類型神經元及膠質細胞,研究關鍵基因(如Pax6等)在神經系統發育中的作用等。

         

        2013年5月,威斯康星大學的張素春研究小組,繞過稱作誘導多能干細胞(iPSC)的多能階段,將來自人體和猴子的皮膚細胞直接轉變成了一種神經祖細胞,這種祖細胞能夠形成各種神經系統細胞。這一成果發表在5月2日的《Cell Reports》雜志上。

         

        2015年7月,張素春課題組報告稱開發出了一種新策略來快速構建誘導性基因敲除(iKO)人類多能干細胞(hPSC)系。相關研究論文發布在Cell stem cell雜志上。

         

        2015年12月,張素春教授領導來自威斯康星大學的研究人員報告稱,他們開發出了一種新策略誘導人類多能干細胞(hPSCs)分化生成血清素神經元(serotonin neuron)。這一研究成果發布在Nature Biotechnology雜志上。

         

         

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