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        生物資訊

        Nature重磅:只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        作者:admin 來源:生物探索 發布時間: 2018-06-04 20:49  瀏覽次數:
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         賓夕法尼亞大學的 Carl H. June教授是CAR-T領域公認的“大牛”。在最新一期的Nature中,他帶領團隊發表了一項重磅成果:一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無癌(cancer free)。更重要的是,研究發現,CAR-T療法發揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個細胞!
        Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        圖片來源:Nature(doi:10.1038/s41586-018-0178-z)

        這篇題為“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”的論文報告稱,一名在2013年接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia,CLL)患者因為一個特殊的CAR-T細胞及其大量增殖產生的“后代”獲得了緩解,且在之后的5年里,患者一直保持著“無癌”的狀態。此外,目前CAR-T細胞依然存在于患者的免疫系統中。

        Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        Carl H. June教授

        Carl H. June教授與賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的J. Joseph Melenhorst博士是該論文的共同通訊作者。

        Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

        01

        特殊病例:獲得緩解已5年

        作為革命性癌癥免疫療法的關鍵代表,CAR-T療法已經在血液學腫瘤中表現出了驚人的治療效果。簡單來說,這類療法是從患者體內分離出T細胞,在體外對T細胞進行改造,為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體(CAR)后(也就是插入CAR基因,使T細胞表達嵌合抗原受體),再將這類“改裝后的CAR-T細胞”進行擴增,回輸到患者體內,發揮特異的抗癌作用。

        2017年,美國FDA已先后批準CAR-T療法用于治療某些急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL)以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。不過,雖然80%接受CAR-T細胞療法(Kymriah)治療的晚期ALL患者能夠產生顯著的響應,但在臨床試驗中,只有26%的晚期CLL患者對這類療法有反應。

        通常,用CAR-T療法治療的CLL患者需要連續接受3次注射,CAR-T細胞的劑量不斷增加(從10%到30%再到60%),以控制細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS,一種與CAR-T療法有關的常見副作用,包括不同程度的流感樣癥狀、發燒、惡心、肌肉疼痛,嚴重時需要ICU級的護理)。

        該研究中報告的這名患者,先接受了2次注射(10%和30%的劑量);然而,這2次注射后,患者最初并沒有對CAR-T療法做出響應;直到第50天,患者出現了CRS,這表明CAR-T細胞是活躍的,且可能具有抗腫瘤效應。成像分析顯示,患者的腫瘤已經變小了,因此,醫生們決定給患者進行第3次注射(最后60%的劑量)。令人振奮的是,之后,患者獲得了緩解,并持續了5年。

        02

        驚人發現:最小劑量僅為1個細胞

        Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        Joseph A. Fraietta, PhD (left) and J. Joseph Melenhorst, PhD (right)(圖片來源:Penn Medicine)

        最讓研究者驚訝的是,他們發現,患者體內的CAR-T細胞是來自單個起源細胞(single, original cell)。“從本質上來說,這意味著,CAR-T療法發揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個細胞!”論文的第一作者Joseph A. Fraietta博士說。

        據研究人員介紹,用于治療該患者的CAR-T細胞被設計用于識別白血病細胞上的一種被稱為CD19的蛋白。為了達到這一目的,科學家們利用轉基因病毒將識別CD19蛋白的CAR的遺傳密碼(基因)隨機插入到患者的DNA中。

        而分析顯示,在這一特殊的案例中,CAR序列(基因)插入到了一個名為TET2的基因中。TET2通常負責調節血細胞的形成,控制這些細胞的生長。當TET2基因被破壞后(即CAR基因插入其中后),相應的那個CAR-T細胞就會大規模擴增,最終“消滅”了這名患者的白血病。

        那些花了好幾年時間研究這個案例的醫生們認為,這是“一系列幸運事件”(a series of fortunate events)帶來的驚喜。

        “這是我們一直期待的結果。我們知道,無論如何我們都能從每個病人身上學到很多東西。我們也希望盡可能多的理解患者究竟經歷了什么,以及為什么會有這樣的反應。”Carl June教授總結道。

        Nature重磅:驚人成果!只用1個CAR-T細胞,讓患者5年“無癌”

        圖片來源:Nature Medicine (doi:10.1038/s41591-018-0010-1)

        03

        另一項成果:有效預測CAR-T療法

        小編注意到,除這篇最新Nature外,不久前,Carl June教授、Melenhorst博士以及Fraietta博士等科學家還在Nature Medicine雜志上發表了另一篇關于CAR-T治療CLL的研究成果。

        在題為“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中,他們找到了一些晚期CLL患者不對CAR-T細胞療法做出反應的原因。

        具體來說,研究發現,在接受CAR-T細胞療法之前擁有一個至關重要的、更健康的T細胞子集的CLL患者能夠對治療有部分或完全的臨床響應,而缺乏這些T細胞的患者則不響應CAR-T療法。

        分析顯示,這些更加健康的“早期記憶”T細胞以CD8和CD27的表達以及CD45RO的缺乏為標志。研究者們已經在小部分患者中驗證了這一特征,并以100%的準確率預測了哪些患者會達到完全緩解。

        Fraietta博士說:“先前已有研究指出,患者預先存在的T細胞質量與較差的臨床響應有關。我們的研究的特別之處是找到了關鍵的細胞子集和特征。有了這樣一個非常強健的生物標志物,我們可以采集患者的血液樣本,測量這類T細胞群的出現率,從而決定是否給患者使用CAR-T療法。篩選最有可能對治療做出響應的患者的能力具有巨大的臨床影響,因為,這樣一來,不太可能響應這類治療的患者就能盡早地尋求其他的選擇。”

         

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